Kemenangan Alexander the Great ke atas tentera Parsi dalam Battle of the Granicus pada tahun 334 SM membuka laluan besar kepada penaklukannya di Anatolia. Selepas kemenangan ini, beliau bergerak pantas menguasai bandar-bandar utama seperti Sardis yang menyerah tanpa pertempuran, serta Ephesus yang menyambutnya sebagai pembebas.
Namun, tidak semua kota memilih untuk tunduk. Penentangan sengit berlaku di Miletus dan Halicarnassus. Pada tahun 334 SM, Miletus cuba mempertahankan diri dengan sokongan armada Parsi, tetapi akhirnya jatuh ke tangan Alexander.
Halicarnassus pula menjadi medan pertempuran yang lebih sukar, dipertahankan oleh komander Parsi Memnon of Rhodes dan Orontobates. Kota ini dilindungi oleh tembok kukuh dan strategi pertahanan yang terancang, menjadikan pengepungan ini antara yang paling mencabar.
Memnon of Rhodes merupakan seorang jeneral Yunani yang berkhidmat di bawah Parsi dan memainkan peranan penting dalam usaha menentang Alexander. Beliau menggunakan strategi scorched-earth, iaitu memusnahkan sumber dan kawasan sekitar bagi menghalang tentera musuh daripada mendapatkan bekalan.
Sementara itu, Orontobates, seorang bangsawan Parsi dan satrap Caria, bergabung tenaga dengan Memnon dalam mempertahankan Halicarnassus. Mereka juga berjaya mencapai beberapa kemenangan awal, termasuk menewaskan komander Alexander seperti Ptolemy dan Asander dalam pertempuran di sekitar wilayah tersebut.
Akhirnya, Halicarnassus berjaya ditawan tetapi sebahagian besar kota dibakar dan dimusnahkan dalam pertempuran tersebut. Kejatuhan Halicarnassus menandakan berakhirnya salah satu kubu kuat utama Parsi di pesisir Anatolia. Dengan itu, pengaruh Achaemenid Empire di rantau ini semakin lemah dan tidak lagi mampu menahan kemaraan Alexander.
Kejayaan Alexander di Anatolia bukan sekadar kemenangan ketenteraan, tetapi juga perubahan besar dalam landskap politik dan budaya. Pemerintahan Parsi yang telah bertahan sekian lama mula runtuh, digantikan dengan pengaruh dunia Hellenistik. Bandar-bandar di Anatolia mula mengalami transformasi, dari segi pentadbiran, budaya, dan identiti, menandakan bermulanya satu era baharu dalam sejarah rantau ini.